Cẩm Tú Nam Ca lấy bối cảnh thời kỳ Lưu Tống Nam Triều, thiên hạ suy yếu, tệ nạn kéo dài. Nữ hiệp Ly Ca (Lý Thấm) không biết được kế sách ngủ đông của Giám quốc Lưu Nghĩa Khang (Tần Hạo) nên lầm tưởng Lưu Nghĩa Khang dung túng cho gian thần, là mối họa của triều đình. Vì vậy cô bèn mượn cơ hội hiến vũ trong thọ yến của Thái phi để ám sát, không ngờ lại trở thành quân cờ tranh đoạt sinh tử của Lưu Nghĩa Khang và gian thần Lục Viễn (Thích Tích).

Cùng chung chí hướng, Lưu Nghĩa Khang và Ly Ca hợp tác điều tra Lục Viễn. Tuy không rõ thân phận của nhau nhưng sau nhiều cùng rơi vào hiểm nguy, tình cảm giữa họ dần dần nảy sinh. Lục Viễn và Thái phi hợp mưu trị tội Thẩm gia, Lưu Nghĩa Khang và Ly Ca hóa giải hiểu lầm, cùng nhau phá vỡ tử cục.

Biên quan bị xâm phạm, Lưu Nghĩa Khang xông pha chinh chiến. Đúng lúc này, Lục Viễn mưu đồ bất chính nên Ly Ca xông ra chiến trường ngàn dặm để xoay chuyển tình thế, trợ giúp Lưu Nghĩa Khang chiến thắng trở về triều. Nội bộ triều đình lục đục, bị các thế lực vương thất dồn ép nhưng cặp phu thê vẫn kiên cường cùng nhau chống lại kẻ địch khiên tình cảm càng thêm bền chặt.